Autyzmnews.pl

Informacje, badania, aktualności o autyzmie

Aktualności

Główny gen związany z autyzmem zwiększa dostępność DNA podczas rozwoju | Spektrum

Główny gen związany z autyzmem zwiększa dostępność DNA podczas rozwoju | Spektrum


Normalny mózg myszy (po lewej) vs mózg myszy pozbawionej genu POGZ (po prawej)

In a bind: Myszy, którym brakuje powiązanego z autyzmem genu POGZ, mają zmienioną ekspresję ADNP, który również jest powiązany z autyzmem.

The gen związany z autyzmem – POGZ ułatwia dostępność i ekspresję genów zaangażowanych w okablowanie mózgu in utero, zgodnie z nowym badaniem na myszach.

Ludzie z mutacją w POGZ są bardziej prawdopodobne niż te bez autyzmu i niepełnosprawność intelektualną. Białko POGZ wiąże się z DNA i uważa się, że może promować lub hamować ekspresję genów, ale jego dokładna funkcja jest niejasna.

Nowa praca identyfikuje geny, które są wyrażane inaczej u embrionalnych myszy, którym brakuje POGZ, i wskazuje badaczom na potencjalnie istotne dla autyzmu ścieżki, mówi główny badacz John Rubenstein, profesor psychiatrii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco.

Wyniki nie zreplikowały dwóch badań z 2020 roku, które wykazały, że POGZ reguluje produkcję nowych neuronów u myszy. Ale gen ten może mieć wiele funkcji, które zmieniają się w trakcie rozwoju, mówi Sagiv Shifman, profesor genetyki na Uniwersytecie Hebrajskim w Jerozolimie w Izraelu, który prowadził jedno z poprzednich badań, ale nie był zaangażowany w nową pracę.

Każde badanie zapewnia migawkę roli genu i wychwytuje tylko niewielką część – jak próba sklecenia przysłowiowego obrazu słonia po zobaczeniu tylko jego ogona lub ucha, mówi Shifman. „System jest bardzo, bardzo złożony”.

PMyszy z nokautem OGZ umierają krótko przed urodzeniem. Ale w dniu embrionalnym 13,5, liczba nowych neuronów w korze mózgowej jest podobna do tej u myszy typu dzikiego, Rubenstein i jego koledzy odkryli.

Naukowcy użyli techniki zwanej „cut and run”, aby zidentyfikować 2,023 miejsc, w których białko POGZ wiąże się w genomie dzikich myszy embrionalnych. Spośród tych miejsc, 92 procent znajdowało się w regionach z dostępnymi chromatynaa nieproporcjonalnie duża ich liczba pokrywała się z enhancerami – paskami DNA, które po związaniu przez białko pobudzają ekspresję genów. Analiza wykazała, że wiele genów w pobliżu miejsc wiązania POGZ zwiększa dostępność chromatyny i wzrost aksonów.

Zarodki myszy z knockoutem POGZ miały obniżoną ekspresję genów związanych z. synapsą tworzenie i wzrost aksonów, stwierdził zespół. Wiele z najbardziej dotkniętych genów, w tym SLITRK5 rodzina genów, które są związane z zespołem Tourette’a i zaburzeniem obsesyjno-kompulsywnym, grupuje się w genomie w dostępnych regionach chromatyny. Bez POGZ, chromatyna otaczająca te geny stała się bardziej ciasno upakowana, czyniąc geny mniej dostępnymi, jak pokazuje badanie.

„Wydaje się, że POGZ ma bardzo specyficzną rolę w promowaniu aktywnego stanu chromatyny i transkrypcji wybranego zestawu genów w genomie”, mówi badacz badania Eirene Markenscoff-Papadimitriou, zastępca specjalisty w laboratorium Rubensteina.

Zarodki nokautujące miały również wyższą ekspresję genu SLC6A1, który jest silnie związany z autyzmem i koduje białko, które transportuje hamujący neuroprzekaźnik kwas gamma-aminomasłowy (GABA) z dala od synaps po jego uwolnieniu.

POGZ wydaje się funkcjonować podobnie w ludzkim mózgu: Białko wiąże się z regionami DNA w pobliżu rodziny genów SLITRK i innych genów związanych z autyzmem, zgodnie z danymi 'cut and run’ z ludzkiej kory płodowej. Praca została opublikowana w Cell Reports w grudniu.

In zarówno w tkance ludzkiej, jak i mysiej, badacze odkryli, że około połowa miejsc wiążących POGZ wiąże się również z ADNP – kolejne białko związane z autyzmem – oraz HP1, które pomaga kształtować strukturę chromatyny.

„POGZ i ADNP wydają się współpracować, aby z kolei regulować ekspresję innych genów zaangażowanych w neurorozwój,” mówi. Wendy Chung, profesor pediatrii i medycyny na Uniwersytecie Columbia, która nie była zaangażowana w tę pracę. (Chung jest również dyrektorem badań klinicznych w Simons Foundation Autism Research Initiative, która, podobnie jak Spectrum, jest finansowany przez Fundację Simonsa).

Rubenstein i jego koledzy sugerują, że POGZ i ADNP tworzą kompleks, aby to zrobić. Ale te wyniki są wstępne, Shifman ostrzega. „Wciąż musimy dokładnie zrozumieć, jak działa połączenie między POGZ i ADNP”.

I nawet jeśli nowe badanie pomaga wyjaśnić rolę POGZ w neurorozwoju, nie jest również jasne, w jaki sposób POGZ zmienia dostępność genu u osób autystycznych, którym brakuje jednej funkcjonalnej kopii genu. Rubenstein i jego koledzy planują zbadać to w następnej kolejności.

„Ważne będzie, aby wiedzieć, czy mechanizm jest taki sam”, mówi Chung, aby zidentyfikować trwającą rolę POGZ w ludzkim mózgu po rozwoju i jaki rodzaj leczenia jest możliwy.

Cite this article: https://doi.org/10.53053/MPVW6309



Source link

Udostępnij