Autyzmnews.pl

Informacje, badania, aktualności o autyzmie

Aktualności

Alternatywne wersje RNA genów mogą kształtować autyzm | Spektrum

Alternatywne wersje RNA genów mogą kształtować autyzm | Spektrum


Transkrypt kory mózgowej

Gra na przemian: Ponad połowa genów ulegających ekspresji w ludzkiej korze mózgowej, w tym niektóre związane z autyzmem, ma więcej niż jedną izoformę transkryptu.

Naukowcy odkryli. tysiące nowych alternatywnych wersji RNA, lub izoform, z mózgu-ekspresji genów, w tym niektórych zaangażowanych w autyzm, zgodnie z nowym badaniu.

Kilka z izoform RNA to. wyrażane na różnych poziomach podczas rozwoju mózgu, pokazuje oddzielna analiza. Isoformy dotknięte przez związane z autyzmem mutacje “utraty funkcji” – które niszczą białko lub zakłócają jego aktywność – zwykle ulegają ekspresji przed urodzeniem i są zwykle zaangażowane w istotne procesy neuronalne.

Wspólne ustalenia potwierdzają, że alternatywne splicing – w którym transkrypty RNA genu są cięte i ponownie składane w celu wytworzenia różnych białek – jest kluczem do regulacji ekspresji genów w mózgu. Podkreślają one również znaczenie badania różnych izoform genu, aby zrozumieć, w jaki sposób poszczególne warianty przyczyniają się do powstawania stanów takich jak autyzm.

“Oba badania mówią nam, że patrzenie na poziomie genów oznacza patrzenie w niskiej rozdzielczości i brakuje wielu rzeczy,” mówi. Sagiv Shifman, profesor genetyki na Uniwersytecie Hebrajskim w Jerozolimie w Izraelu, który nie był zaangażowany w żadne z badań.

Izoformy tego samego genu mogą mieć rozbieżne właściwości i oddziaływać z różnymi partnerami białkowymi., wykazały wcześniejsze badania.

“To mówi nam, że to, co dzieje się w komórce, jest określane przez izoformy, a nie przez geny” – mówi m.in. Lilia Iakoucheva, profesor nadzwyczajny psychiatrii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego, który kierował pierwszym badaniem. “Nie ma wątpliwości, że powinniśmy patrzeć na dane na poziomie izoform, a nie na dane na poziomie genów”.

Ttysiące izoform są wyrażane na różnych poziomach podczas rozwoju mózgu, Iakoucheva i jej zespół odkryli poprzez analizę z wykorzystaniem internetowej bazy danych BrainSpan. Wiele genów związanych z autyzmem ma izoformy, których poziomy ekspresji zmieniają się podczas wczesnego rozwoju śródpłodowego, wspierając ideę, że jest to kluczowy okres w autyzmie.

Izoformy dotknięte mutacjami utraty funkcji związanymi z autyzmem są zazwyczaj zaangażowane w istotne procesy neuronalne i mają tendencję do bycia wyrażanymi przed urodzeniem, badanie wykazało również. Izoformy te często niosą ze sobą “mikroeksony”, małe fragmenty DNA w genach, które są nieprawidłowo regulowane u osób z autyzmem.

Izoformy o podobnych wzorcach ekspresji w tkance mózgowej mają tendencję do dzielenia podobnych funkcji, jak wynika z analizy statystycznej. Sieci izoform zaangażowanych w splicing i w funkcje połączeń neuronalnych były wzbogacone w mutacje utraty funkcji związane z autyzmem.

Cztery geny związane z autyzmem i innymi schorzeniami neurorozwojowymi, m.in. DYRK1A oraz SCN2A, niosą mutacje typu loss-of-function w miejscach splice – gdzie enzymy przecinają cząsteczkę RNA, która jest tworzona w białko. Wprowadzenie mutacji w miejscach splice do tych genów w komórkach hodowanych w naczyniu zazwyczaj prowadziło do powstania izoform o zmienionych właściwościach biologicznych, ale w niektórych przypadkach mutacje były nieszkodliwe.

Analizy programowe zazwyczaj klasyfikują mutacje, które wpływają na miejsca splice jako patogenne, ponieważ mogą one skutkować np. obciętymi białkami. Odkrycia Iakouchevej sugerują, że nie zawsze tak jest, jednak. Wyniki ukazały się w Cell Reports w sierpniu.

“W niektórych przypadkach mutacje te nie prowadzą do utraty całej ekspresji genu” – mówi Shifman. “Jeśli chcesz zrozumieć mechanizm chorób, to jest to bardzo ważne”.

Tykorzystane w badaniu Iakouchevy dane BrainSpan uzyskano za pomocą technologii sekwencjonowania, która odczytuje kilkaset par zasad na raz. Składanie długich izoform z tak krótkich odczytów może być trudne, a niektóre izoformy mogą nie być składane poprawnie, ostrzega.

Nowsze metody mogą sekwencjonować cały transkrypt za jednym zamachem, mówi prof. Jonathan Mill, profesor epigenetyki na University of Exeter w Wielkiej Brytanii, który prowadził drugie badanie. “Oznacza to, że można zobaczyć strukturę tego transkryptu i dowiedzieć się, czy istnieją dziwactwa w sekwencji, które mogą być interesujące z funkcjonalnego punktu widzenia”, mówi.

Mill i jego zespół użyli takich podejść sekwencjonowania “długiego odczytu”, aby scharakteryzować izoformy RNA w próbkach płodowej i dorosłej ludzkiej kory mózgowej – zewnętrznej warstwy mózgu. Zidentyfikowali oni transkrypty mapujące do prawie 13 000 genów wyrażanych w tym regionie mózgu.

Ponad połowa genów, w tym niektóre zaangażowane w niektóre formy autyzmu, ma więcej niż jedną izoformę transkryptu, stwierdził zespół. Na przykład, TCF4, gen związany z zespołem autyzmu, ma 33 różne izoformy ulegające ekspresji w ludzkiej korze mózgowej.

Prawie 40 procent wykrytych transkryptów, w tym niektóre z genów powiązanych z autyzmem, nie zostało wcześniej opisanych. A dziewięć genów autyzmu, w tym FOXG1, były zaangażowane w zdarzenia “fuzji”, w których dwa sąsiadujące geny są transkrybowane do pojedynczej cząsteczki RNA. Transkrypcje fuzyjne są częstym typem mutacji w kilku rodzajach nowotworów.

Badanie, które zostało opublikowane w listopadzie w Cell Reports, zapewnia mapę referencyjną izoform RNA wyrażanych w korze mózgowej na przestrzeni rozwoju, mówi Mill.

Patrzenie na izoformy jest “przyszłością”, mówi. Manuel Irimia, lider grupy w Centre for Genomic Regulation w Barcelonie, Hiszpania, który nie był zaangażowany w żadne z badań. Mimo, że sekwencjonowanie długimi odczytami może zapewnić wgląd w sekwencję i strukturę transkryptów RNA, istnieje pole do poprawy, mówi Irimia. W porównaniu z metodami krótkich odczytów, sekwencjonowanie długich odczytów daje mniejszą liczbę odczytów, więc może nie wychwycić wszystkich transkryptów ulegających ekspresji w komórce.

“W ciągu pięciu lat jestem pewien, że analizy wykonane za pomocą sekwencjonowania długich odczytów będą znacznie dokładniejsze” – mówi.

Mill rozpoczął większe badanie, obejmujące próbki mózgu od 50 osób, aby pomóc w mapowaniu różnic między ludźmi i zrozumieć, w jaki sposób warianty genetyczne wpływają na alternatywne splicingi. Naukowcy planują również sekwencjonowanie izoform RNA z poszczególnych populacji komórek mózgowych, aby stworzyć profil wzorców ekspresji genów w różnych typach komórek.

“Jesteśmy dopiero na początku tego, jak używamy tych technologii do scharakteryzowania pełnej heterogeniczności wyrażonych transkryptów” – mówi Mill. Ostatecznie, dodaje, identyfikacja specyficznych izoform, które są rozregulowane w warunkach takich jak autyzm, może mieć zastosowanie terapeutyczne, ponieważ istnieją już technologie korygujące defekty splicingu przy użyciu krótkich wycinków RNA.

Cite this article: https://doi.org/10.53053/ZLPB9063



Source link

Udostępnij